叶定伟：晚期癌治疗困难重重盘点

中后期癌症愈演愈烈移转到或者去势抵抗是迄今为止癌症外科手术当中较为无能为力的弊端。身体外科手术的手段包含甲状腺激素外科手术、外科手术、抗病毒外科手术及放射性核素等。对于某些特殊病患亚群，新型DNA靶向口服PARP诱导剂和PD-1/PD-L1诱导剂的此前期病理结果也是相当令人鼓舞的。本文就2019年度中后期癌症应用外科手术的信息分析困难重重作一总结性回顾。近年来癌症在我国年长者当中的存活百余人呈促使回升势态，存活百余人增较低和人口不足、生活习惯方式将西方化有关。中后期癌症愈演愈烈移转到或者去势抵抗是迄今为止癌症外科手术当中较为无能为力的弊端。近期基础和病理信息分析现在得出结论了部分癌症困难重重的关键驱动系数，大量药厂将要促使被研发或者现在核准上市（表1），中后期癌症病患的生存环境预后现在得到相当大优化。本文回顾总结了2019年度中后期癌症外科手术应用的一些重要信息分析困难重重。

1 性甲状腺激素细胞核系数靶向外科手术

基本上癌症才会随着一段时间的推移不可避免地发展为去势抵抗性癌症（CRPC），在此前列腺癌癌症当中很多病患在放弃性甲状腺激素剥夺外科手术（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年当中就可能愈演愈烈。迄今为止AR调控通路仍然是困难重重期癌症的信息分析首选。

1.1 诱导性甲状腺激素的生物制备

阿比特龙的（Abiraterone）是CYP17A1的诱导剂，同时靶向17a-羟化酶和17，20-裂解酶活性，从而诱导残留的性甲状腺激素制备。2011年起阿比特龙的相继被北美药品监理和食品药品监理核准主要用途乔尔他赛外科手术后的此前列腺癌去势抵抗性癌症（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病患的外科手术以及仍未放弃过外科手术的mCRPC病患的外科手术。迄今为止阿比特龙的的信息分析重点项目在中后期癌症的再一两组建口服当中。LATITUDE信息分析终期结果表明阿比特龙的再一两组建强的松＋ADT对比ADT外科手术在此前列腺癌去势敏感度癌症（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能相当大生存环境想得到。亚两组结果表明，阿比特龙的再一两组建强的松＋ADT外科手术对于较低负荷mCSPC病患总生存环境想得到相当大，但对于偏较低负荷mCSPC病患对比ADT外科手术从仍未相当大想得到[1]。

1.2 性甲状腺激素细胞核系数阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR诱导剂，已获核准主要用途放弃/仍未放弃乔尔他赛外科手术的CRPC病患的外科手术。在划定mCRPC病患的III期AFFIRM试制、PREVIL试制当中，无论是在乔尔他赛外科手术此前后可用恩杂鲁胺，都能使mCRPC病患生存环境想得到。在划定无移转到CRPC病患的PROSPER试制当中，2019年Lancet oncology的预览信息分析结果表明恩杂鲁胺不仅可以延展病患生存环境一段时间，同时还只能延展病患的生活习惯能量密度可视化指标一段时间，（恩杂鲁胺两组vs口服两组，22.11个月初vs 14.75个月初，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新一代的制剂AR诱导剂，它能直接与AR的配体相辅相成外延相辅相成，并阻止AR易位、DNA相辅相成及AR介导的转录进程。以非此前列腺癌CRPC为信息分析对象的SPARTAN试制划定了1207例较低移转到风险的CRPC病患，病患按2：1随机分两组，在放弃性甲状腺激素剥夺外科手术的一新分别放弃阿帕鲁胺（240mg/天）或者口服的外科手术，信息分析结果表明阿帕鲁胺两组无移转到当中位生存环境一段时间为40.5个月初，口服两组为16.2个月初（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺两组的无症状困难重重一段时间也相当大长于口服两组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺主要用途外科手术mCSPC的III期病理TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次当初期分析提示阿帕鲁胺两组无CT困难重重生存环境百分比相当大较低于口服两组[4]，2019年9月初阿帕鲁胺获FDA核准主要用途此前列腺癌去势敏感度癌症的外科手术。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种性甲状腺激素细胞核系数拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较偏较低，对A型γγ氨基丁碱的亲和力也较偏较低，此前期病理的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺比起，潜在的毒性作用更小。2019年7月初达洛鲁胺获FDA核准主要用途外科手术非此前列腺癌CRPC病患，这主要是基于ARAMIS的III期病理结果。ARAMIS共计划定1509名非此前列腺癌mCRPC病患，在达首次观察起始站的分析当中达洛鲁胺两组无移转到困难重重一段时间为40.4个月初，口服两组为18.4个月初（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极性甲状腺激素外科手术

癌症细胞核可以通过改变AR扩增、变异和译者后修饰等行为来调控AR活性，从而适应慢性性甲状腺激素的剥夺环境污染。但是同时偏较低性激素环境污染和AR过度表示才会导致CRPC细胞核在超生理水平的性甲状腺激素环境污染下脆性增加，大幅度诱导DNA复制、诱导单链DNA断裂，从而诱导细胞核生长、促进增殖。性激素本品再一两组建ADT的双极性甲状腺激素外科手术（bipolar androgen therapy，BAT）可以获得较低/偏较低水平睾丸甲状腺激素之间的并能循环。针对恩杂鲁胺困难重重后的mCRPC病患可用BAT信息分析的II期信息分析（NCT02090114）最近达到了其主要起始站，病患（n = 30）每4周放弃环戊二氯性激素（400mg肌肉注射）再一两组建ADT外科手术，入两组受试者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可测量营养不良存在CT中间体。在BAT困难重重后病患再次放弃恩杂鲁胺外科手术[7]。III期TRANSFORMER试制将阿比特龙的抵抗的mCRPC病患随机资源分配到恩杂鲁胺两组和BAT两组，并相信BAT外科手术可以优化mCRPC病患CT无困难重重生存环境期（NCT02286921）。近期的信息分析表明带有DNA损伤后整修（DNA damage repair，DDR）DNA和/或细胞核周期调控就其DNA变异的癌症当中BAT治果相当优越[8]。

2 外科手术

乔尔他赛（Docetaxel）是mCRPC病患当中首个延展总生存环境的外科手术口服，自2004年以来，它与泼尼松联用一直是mCRPC病患的新标准疗法。对于mCSPC病患，特别是负荷较低的病患，放弃乔尔他赛外科手术和ADT再一两组建，OS只能引人注意想得到[9]。多当其中心II期随机信息分析乔尔他赛再一两组建恩杂鲁胺对比乔尔他赛单药主力外科手术mCPRC病患的CHEIRON信息分析也于2019年ASCO暂定信息分析结果，乔尔他赛再一两组建恩杂鲁胺6个月初病患仍未困难重重百余人相当大提升，信息分析达到其主要起始站，并表明乔尔他赛再一两组建恩杂鲁胺可行且确保可耐受，但并从仍未提升OS[10]。阿贡他赛（Cabazitaxel）是第二代半制备微管肽相辅相成紫杉烷，在划定可用乔尔他赛后困难重重的mCRPC病患的PICPIC III期病理当中，阿贡他赛值得注意米索萘相当大优化了OS（阿贡他赛两组15.1个月初，95％CI：14.1~16.3；米托萘两组12.7个月初，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 抗病毒疗法

主动抗病毒逃逸可保护其免受抗病毒系统的检测和损害。逃逸同样性包含抗病毒诱导细胞核（调节性T细胞核和髓样诱导细胞核）、可溶性系数（白介素-6、白介素-10，血管内皮激酶和转化成激酶等）和信号传导简而言之（抗病毒起始），抗病毒外科手术是通过增强或再一作用于抗抗病毒力来达到杀伤细胞核的借以。

3.1 外科手术性药物

Sipuleucel-T是第一个获核准的抗病毒外科手术药物，在无症状或症状轻微的mCRPC年长者当中表明出生存环境想得到。Sipuleucel-T由被重两组融为一体肽体内外作用于的自体内外周血单核细胞核合两组，该融为一体肽包含与碱性粒-巨噬细胞核遗迹诱发系数融为一体的碱性天冬氨碱。IMPACT III期试制表明Sipuleucel-T两组病患当中位生存环境期值得注意对照两组延展了4.1个月初。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）核准主要用途CRPC的外科手术。

3.2 抗病毒起始诱导剂

抗病毒起始是抗病毒系统当中的诱发性或诱导性水分子，抗病毒起始只能阻止宿主抗病毒系统对癌症细胞核作出中间体。诱导性起始水分子的阻延只能作用于抗病毒系统查杀细胞核，这已视作癌症症抗病毒疗法的新目标。伊匹木抗肿瘤（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的酵母菌，CTLA-4是一种只能下调抗病毒系统功能的肽细胞核系数。在划定仍未放弃过外科手术、无皮肤上移转到的mCRPC病患的III期病理仍未有提示伊匹木抗肿瘤值得注意口服带有生存环境占有优势。迄今为止伊匹木抗肿瘤的信息分析主要集当中在再一两组建口服外科手术中后期癌症。Nivolumab是针对程序性死亡细胞核系数（programmed death receptor，PD-1）的人类酵母菌，可阻止PD-L1与活化T细胞核上的PD-1相辅相成，从而使抗病毒系统炮轰癌症细胞核。今年暂定的Nivolumab再一两组建依匹莫抗肿瘤外科手术乔尔他赛仍未外科手术此前/外科手术后困难重重的mCRPC的II期病理随访6个月初后的分析结果提示，仍未可用外科手术、直接可用该两Pop的病患与可用外科手术后再可用该两Pop的病患客观性缓解百余人（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、分化成重两组缺陷或当中位变异负荷病患的ORR较较低[11]。在FDA核准PD-1诱导剂Pembrolizumab主要用途存在MMR不足之处的任何两组织学后， Pembrolizumab被主要用途外科手术DNA错配整修（mismatch repair，MMR）和/或微卫星各向异性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病患[12]。在一项划定23名mCRPC病患的Ib期试制当中，单药可用Pembrolizumab的比起之下缓解百余人为13％（n=3），9名病患（39％）病情恶化稳定。这些初步信息促成了KEYNOTE-199信息分析（NCT02787005）的开展，该信息分析划定的病患为带有可测量软两组织病灶的mCRPC病患和仅骨盆移转到的病患，2019年暂定的当初期观察结果表明Pembrolizumab表明出抗活性和一定的营养不良控制百余人，耐用性可放弃，有想观察到病患OS想得到[13]。除PD-1诱导剂内外，PD-L1诱导剂也是迄今为止的信息分析首选。信息分析mCRPC病患的靶向PD-L1的人源化突变Atezolizumab再一两组建恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期试制也将要顺利进行当中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP诱导剂

在存在DNA整修不足之处的细胞核当中，诱导多聚腺苷转移酶核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤细胞核。对传统外科手术不敏感的mCRPC病患可用PARP诱导剂波利埃利（Olaparib）外科手术看作较较低的中间体百余人，尤其是在带有DNA整修不足之处的病患亚群当中。在这项信息分析当中，存在DNA整修DNA纯合子不足之处、有害物质变异或两者均有的病患当中88%对波利埃利有中间体，DNA整修DNA包含BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血DNA和CHEK2。大幅度相当存在BRCA1/2与ATM变异的mCRPC病患对波利埃利的中间体，比起带有ATM变异的病患，带有BRCA1/2变异的mCRPC病患放弃波利埃利外科手术后PSA中间体更较低，PFS更长，ATM变异型mCRPC病患则必需要大幅度更进一步其他替代疗法[14]。波利埃利再一两组建阿比特龙的对比单药阿比特龙的在mCRPC病患当中的PROPEL III期病理（NCT01972217）迄今为止现在启动，入两组病患按照1：1的百分比随机入两组波利埃利再一两组建阿比特龙的或者单药阿比特龙的两组，主要信息分析起始站为PFS，次要起始站为至后续外科手术的一段时间或者死亡[15]。审计Pembrolizumab再一两组建波利埃利在仍未放弃乔尔他赛外科手术的mCRPC病患当中耐用性的试制仍在顺利进行当中（NCT02861573）。此内外，其他几种PARP诱导剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA整修不足之处的mCRPC病患的耐用性及也将要审计当中。

4 其他

mCRPC病患当中骨移转到愈演愈烈百分比较低达90％，骨移转到的负责管理对于预防骨盆就其事件至关重要。双膦碱盐只能被转化到骨盆表面，并通过影响斩骨细胞核生成、细胞核存活和细胞核器动力学诱导斩骨细胞核活性，降偏较低骨就其事件愈演愈烈风险。核系数kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的细胞核系数作用于剂是斩骨细胞核表示的RANK相辅相成细胞核系数，是维持骨盆放整性的关键信号水分子。Denosumab是针对RANKL的酵母菌，在预防骨就其事件以及时间延迟首次骨就其事件的一段时间不足之处被得出结论优于萘来膦碱。钡223发射出的α量子可导致细胞核DNA损伤。ALSYMPCA试制表明，与口服比起，放弃钡223外科手术的mCRPC病患的生存环境期有所优化（当中位OS 14.0个月初 vs 11.2个月初，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果钡223获得核准主要用途患有mCRPC但无皮肤上移转到的病患。

5 总结

在过去的几年当中，包含阿帕鲁胺在内的数种药厂通过并能审批主要用途中后期癌症的外科手术，但是关于最佳口服顺序和两Pop作法以及接合抗性如何还必需大幅度探索。此内外，仔细出现异常营养不良的进程并尽力确定困难重重或耐药性相当重要，主力外科手术失败后，后续可同样的外科手术口服包含新型甲状腺激素外科手术或者新的病理等必需大幅度根据简要并相辅相成病患的一般具体情况、更进一步的外科手术和病理中间体、预期平均寿命、生活习惯能量密度等顺利进行信息化审计。随着外科手术同样的增加，迫切必需要对外科手术同样顺利进行优化并更较低地理解当此前口服的排序作法。在应该的一段时间、应该的病患当中确定应该的外科手术新方法是中后期癌症外科手术的最大挑战。针对不同口服顺利进行头对头的信息分析、审计不同口服两Pop的耐用性和的此前瞻性随机病理只能尽力我们同样最佳外科手术作法。细胞核的表型特征及生物科学标志的深入信息分析有助于个体化方案的订立，以指导外科手术决策，优化病理预后。

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叶定伟

泌尿MDT首席医学专家。复旦大学信息分析所所长、当欧美抗癌症协才会泌尿从业者主任才会主任主任、当欧美病理该协才会癌症特派员才会主任主任、当欧美病理该协才会尿路上皮癌症特派员才会主任主任、当欧美病理该协才会食道癌症特派员才会主任主任和抗病毒外科手术特派员才会主任主任、当欧美病理该协才会常务理事、当欧美抗癌症协才会家族帕金森氏症协作两组主任主任、NCCN食道癌症名医简要当欧美版编写两组副两组长、NCCN癌症和肺癌症亚洲地区名医共识特派员才会主任、上海市当中医师协才会泌尿内外科当中医师分才会理事、国科金终审医学专家、亚太癌症该协才会（APPS）执行主任、亚太冷冻内外科才会理事。

筹备国家级、省部级科研慈善机构50余项。发表学术论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。牵头亚太地区/欧洲各国多当其中心病理实验和信息分析30余项。以第一放获上海市科学技术二等奖、中华民国教育部科技成果二等奖、上海市医自然科学技奖二等奖、当年起生理学特等奖，2012年获国家科学技术二等奖（第三放）。获国家卫计委有突出贡献当中青年医学专家、吴阶平泌尿内外科生理学、上海市领军人才、上海市医学领军人才、上海市优秀自然科学带头人、全国保健计生系统先进工作者封号，享受国务院对政府特殊津贴。